Muitos pacientes com diabetes tipo 2 tomam agonistas do receptor GLP-1, classe de medicamentos porquê Ozempic e Mounjaro. Mas esses remédios podem não funcionar tão muito para pessoas com certas variantes genéticas, de entendimento com um novo estudo realizado por pesquisadores da Stanford Medicine.
As variantes genéticas, presentes em muro de 10% da população em universal, causam um fenômeno surpreendente e ainda misterioso que os pesquisadores chamam de resistência ao GLP-1. Nesse fenômeno, os níveis do hormônio GLP-1, que ajuda a regular o açúcar no sangue, são mais altos, porém menos eficazes biologicamente.
Não está simples se as variantes afetam a perda de peso proporcionada por esses medicamentos, porquê Ozempic e Wegovy, que são cada vez mais prescritos para tratar a obesidade. Normalmente, são tomados em doses mais altas para perda de peso do que para diabetes.
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O novo estudo, publicado na revista Genome Medicine, focou na regulação do açúcar no sangue. Foi um esforço internacional de uma dezena, envolvendo experimentos em humanos e camundongos, muito porquê a estudo de dados de ensaios clínicos de medicamentos para diabetes.
“Em alguns dos ensaios clínicos, observamos que indivíduos com essas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficiente posteriormente seis meses de tratamento”, diz Anna Gloyn, professora de pediatria e genética, e uma das autoras principais do estudo, em expedido. “Nesse ponto, o médico provavelmente alteraria o regime medicamentoso do paciente. Saber antemão quem tem maior verosimilhança de responder ao tratamento ajudaria os pacientes a iniciarem o tratamento adequado mais rapidamente — um passo em direção à medicina de precisão”.
O estudo é a primeira investigação aprofundada sobre a resistência ao GLP-1, mas os pesquisadores ainda não conseguiram mandar o mecanismo.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, diz Gloyn. “Já esgotamos uma enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensávamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que tenhamos feito, não conseguimos desenredar precisamente por que eles são resistentes.”
Os pesquisadores se concentraram em duas variantes genéticas que incapacitam uma enzima conhecida porquê PAM (monooxigenase alfa-amidante peptidil-glicina), que é singularmente capaz de ativar muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.
De indumentária, variantes da PAM eram conhecidas por serem mais comuns em pessoas com diabetes; Gloyn havia demonstrado que elas prejudicam a liberação de insulina pelo pâncreas. Portanto, os pesquisadores se perguntaram se a mudança genética também afeta o GLP-1, um hormônio intestinal que desempenha um papel importante no controle da glicemia posteriormente as refeições, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o gosto. Os medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 atuam imitando esse hormônio.
Eles recrutaram participantes adultos com e sem uma variante da PAM conhecida porquê p.S539W, deram-lhes uma solução açucarada e mediram seus níveis de sangue a cada cinco minutos durante as quatro horas seguintes. (Eles estudaram participantes que não tinham diabetes porque a doença introduz mais variáveis de confusão.)
Os pesquisadores suspeitavam que pessoas com a variante PAM teriam níveis mais baixos de GLP-1 no sangue.
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“O que realmente vimos foi que elas apresentavam níveis aumentados de GLP-1”, afirma Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar. Apesar de as pessoas com a variante PAM apresentarem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não observamos evidências de maior atividade biológica. Elas não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Era necessário mais GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico, o que significa que elas eram resistentes ao GLP-1.”
Confirmação
Os resultados foram tão surpreendentes que a equipe de Gloyn passou os anos seguintes tentando confirmá-los. “Não conseguíamos entender isso, por isso buscamos todas as formas possíveis para verificar se essa reparo era realmente consistente”, explica.
Eles colaboraram com pesquisadores em Zurique que estudavam modelos de camundongos com o gene PAM inativado. Os camundongos também apresentavam sinais de resistência ao GLP-1: níveis elevados de GLP-1 que não ajudavam a regular o açúcar no sangue.
Uma função importante do GLP-1 — e de medicamentos que o imitam — é retardar a passagem dos vitualhas pelo estômago, processo publicado porquê esvaziamento gástrico, que auxilia tanto na regulação da glicose quanto na perda de peso. Os pesquisadores descobriram que os camundongos sem o gene PAM apresentavam um esvaziamento gástrico mais rápido. O tratamento dos camundongos com um agonista do receptor de GLP-1 não retardou o esvaziamento gástrico.
Eles também observaram menor resposta ao GLP-1 no pâncreas e no tripa desses camundongos, indicando resistência ao GLP-1, embora não tenha havido mudança na sentença dos receptores de GLP-1 nesses tecidos.
Em colaboração com pesquisadores de Copenhague, demonstraram que um defeito no PAM não altera a capacidade dos receptores de GLP-1 de se ligarem ao GLP-1, nem a forma porquê o hormônio sinaliza através do receptor. Isso sugere que a resistência ao GLP-1 surge em uma lanço ulterior da via de sinalização.
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Os resultados podem variar.
Para verificar se a resistência ao GLP-1 se traduzia em diferenças terapêuticas, os pesquisadores examinaram dados de diversos ensaios clínicos com agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com diabetes. Em uma metanálise de três ensaios, com um totalidade de 1.119 participantes, aqueles com variantes do PAM apresentaram menor resposta aos medicamentos e menor sucesso na redução da hemoglobina glicada (HbA1c), uma medida dos níveis médios de açúcar no sangue. Aproximadamente um quarto dos não portadores da variante atingiram a meta recomendada de HbA1c posteriormente seis meses de tratamento, em verificação com 11,5% dos participantes com a variante p.S539W e 18,5% dos participantes com a variante p.D563G.
Os participantes com as variantes não responderam de forma dissemelhante a outros tratamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e inibidores da DPP-4.
“O que foi realmente surpreendente foi que não observamos nenhum efeito da presença ou não de uma variante na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, diz Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam por meio da farmacologia do receptor GLP-1.”
Em dois outros ensaios clínicos, financiados por empresas farmacêuticas, que não foram incluídos na meta-análise devido a diferenças metodológicas, as respostas aos medicamentos foram semelhantes entre portadores e não portadores. Esses ensaios utilizaram agonistas do receptor GLP-1 de ação prolongada, diz Gloyn, o que pode ajudar a combater a resistência ao GLP-1.
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